Diseño in silico de inhibidores selectivos de la GSK-3β con actividad quelante para el tratamiento de la enfermedad Alzheimer

Autores/as

  • Héctor Ulises Mancilla Díaz
  • José Luis Guzmán de los Rios

DOI:

https://doi.org/10.26457/mclidi.v3i1.927

Palabras clave:

Alzheimer, GSK-3, cinasas, quelante

Resumen

El Alzheimer es una enfermedad cerebral que ocasiona problemas relacionados con la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad con la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. La GSK-3 es una serina/treonina cinasa que interviene en muchos procesos fisiológicos, el cofactor más importante de esta cinasa es el Mg2+. Los principales sustratos que relacionan esta cinasa con el Alzheimer son la proteína Tau y la proteína amiloide. Se ha demostrado presencia de GSK3 activa en neuronas con cambios pre-entrelazados y hay un incremento en la actividad de la GSK3 en la corteza frontal. Estas observaciones han llevado a la teoría de que la GSK-3 tiene un papel muy importante en el desarrollo del Alzheimer. Las cinasas tienen un sitio de fosforilación similar, pero las pequeñas diferencias que tienen nos permiten diseñar moléculas selectivas. Con esta evidencia decidimos proponer una serie de moléculas selectivas hacia la GSK-3 y con potencial quelante para el Mg2+. En este trabajo se propone una serie de moléculas con diseño de novo basado en estructuras privilegiadas que fueron evaluadas in silico con el programa Molegro Virtual Docker y diferentes filtros quimioinformáticos. Se obtuvieron moléculas selectivas para cinasas que son blancos farmacológicos y una molécula selectiva para la GSK-3.

Descargas

Los datos de descargas todavía no están disponibles.

Citas

1. Alzheimer’s association, Facts and Figures, https://www.alz.org/downloads/facts_figures_2014.pdf Consultado el 7 de marzo del 2016.

2. https://www.alz.org/national/documents/topicsheet_relateddiseases.pdf

3. Alzheimer’s association, Alzheimer’s Disease
http://www.alz.org/professionals_and_researchers_13519.asp Consultado el 7 de marzo del 2016.

4. Alzheimer’s association, basics of Alzheimer’s disease, https://www.alz.org/national/documents/brochure_basicsofalz_low.pdf Consultado el 7 de marzo del 2016

5. Dennis J. Selkoe, “Alzheimer’s Disease: Genes, Proteins, and Therapy”, Department of Neurology and Program in Neuroscience, Harvard Medical School, and Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, 2001.

6. Eldar-Finkelman, H., Martinez, A., GSK3 inhibitors: preclinical and clinical focus on CNS, frontiers in molecular neuroscience, 10.3389. 2011

7. Feng, Ye., Xia, Yiyuan., Yu Guang., Cleavage of GSK3beta by calpain counteracts the inhibitory effect of ser9, Journal of neurochemistry 126, 234-242. 2013

8. López, María. Glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) como diana de fármacos anti-Alzheimer. 2015

9. http://www.compbio.dundee.ac.uk/kinomer/families/CMGC.html Consultado el 25 de Abril del 2016.

10. Grimes, C., Jope, R. The multifaceted roles of GSK-3beta in cellular signaling. Progress in Neurbiology. 65. 391-426, 2001

11. Medina, M., Wandosell, F., Deconstructing GSK-3: The Fine Regulation of Its Activity, International Journal of Alzheimer´s Disease, 10.4061, 2011

12. CDKL3 cyclin dependent kinase-like 3 http://www.phosphosite.org/proteinAction.action?id=805&showAllSites=true Consultado el 10 de mayo del 2016

13. CDKL5 cyclin dependent kinase like 5 http://www.cdkl5.com/for-families/faq.aspx Consultado el 10 de mayo del 2016

14. CDKL1 (human) http://www.phosphosite.org/proteinAction.action?id=703&showAllSites=true Consultado el 10 de mayo del 2016

15. CDKL2 cyclin dependent kinase like 2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8999 Consultado el 10 de mayo del 2016

16. Dual specificity protein kinase CLK1 http://www.uniprot.org/uniprot/P49759 Consultado el 10 de mayo del 2016

17. Dual specificity protein kinase CLK2 http://www.uniprot.org/uniprot/P49760 Consultado el 10 de mayo del 2016

18. Dual specificity protein kinase CLK3 http://www.uniprot.org/uniprot/P49761 Consultado el 10 de mayo del 2016

Descargas

Publicado

2017-03-23

Cómo citar

Mancilla Díaz, H. U., & Guzmán de los Rios, J. L. (2017). Diseño in silico de inhibidores selectivos de la GSK-3β con actividad quelante para el tratamiento de la enfermedad Alzheimer. Memorias Del Concurso Lasallista De Investigación, Desarrollo E innovación, 3(1), SAL 1–5. https://doi.org/10.26457/mclidi.v3i1.927

Número

Sección

Ciencias de la Salud