Diseño de moléculas con potencial terapéutico para la enfermedad de Parkinson debida a la sobreexpresión de PARP-1 a partir del análisis del acoplamiento molecular y propiedades fisicoquímicas de derivados de 2H-1,4-Benzoxacin-3(4H)-ona

Resumen

La enfermedad de Parkinson es un padecimiento crónico degenerativo, provocado por la muerte de las neuronas dopaminérgicas, caracterizado por deficiencias motoras que alteran considerablemente la calidad de vida.
La causalidad de esta enfermedad está diversificada en diferentes rutas de señalización neuronal que llevan a la muerte a las neuronas dopaminérgicas. A partir del análisis de tales rutas durante el padecimiento, se ha determinado que la inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (PARP-1), presenta el potencial para interrumpir el desarrollo de la enfermedad. Esto se debe a que la sobreactivación de PARP-1 conduce a la formación del polímero poli(ADP-ribosa) (PAR), con lo que se genera el mecanismo de muerte celular llamado parthanatos. De este modo, la inhibición de PARP-1 en la enfermedad de Parkinson presenta una ventana de ataque para detener la muerte neuronal.
Con base en los resultados reportados sobre derivados de 2H-1,4-Benzoxacin-3(4H)-ona, con actividad inhibitoria sobre PARP-1, se realizó el análisis quimioinformático y docking de una serie de 25 moléculas diseñadas con variantes estructurales.
De acuerdo con los resultados, destacaron las moléculas 7-((5-fenil-1H-pirrol-2-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxacin-3(4H)-ona y 6-hidroxi-7-((5-fenil-1H-pirrol-2-il)metil)-2H benzo[b][1,4]oxacin-3(4H)-ona, las cuales presentaron un mejor acoplamiento con la enzima y cuentan con las propiedades fisicoquímicas requeridas para presentar actividad farmacológica, por ejemplo, la lipofilicidad adecuada para atravesar la BHE y llegar al sitio de acción; además, es probable que no presentan riesgos de teratogenicidad ni mutagenicidad.
Los resultados de esta investigación generaron dos moléculas con potencial para la inhibición de PARP-1, con el potencial terapéutico para la enfermedad de Parkinson por lo que se pretende continuar con la investigación y sintetizar los compuestos para probar su actividad in vitro e in vivo.